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在该游戏中，战斗系统属于任务机制，只在任务中进行战斗。每个人都有相同的生命值，当武器发射出的子弹射在敌人身上时，会对敌人造成伤害。该游戏有战斗任务。这些任务倘若开始，即判定战斗开始，如果杀掉相应的敌人或者完成相应的目标，即判定战斗结束。在GTA4中，AI也得到极大增强。例如在枪战中，敌人会像玩家一样寻找掩体，玩家在补充子弹，AI就会利用时间间隙向玩家推进。
玩家在驾驶交通工具时，不仅可以改变车的视角，选择一个合适自己的角度开车，还能在高速行驶的时候使用手刹，让玩家控制的汽车作出漂亮的漂移或者甩尾。
作为次世代主机上Rockstar公司的主力作品之一，本作的游戏性非常的强。
在单人模式中，游戏提供了几乎长达40小时的主线流程，接近100小时的包括分支任务在内的总流程，如果想要让玩家在这么长的时间内玩一款动作游戏而不会感到乏味，那么制作公司就要考虑在游戏的流程中增加许多吸引人的东西了。
在游戏中，不少任务是需要开着汽车去追逐敌人的。玩家如果没有一定的驾车技巧，是很难在自由城中展开追逐战的。驾车敌人的AI较高，他们在被尼克追逐的时候，不仅会加速狂奔，还时常开到雷达中没有显示的小路里，然后瞬间穿过一个街区。
玩家在高速追击的时候，如果没有一定的驾车技巧，很容易让敌人跑掉。即使有时追上了敌人，玩家还得想办法拦截或者用车去撞，或者超车后一个甩尾横栏对方，或者用枪射击敌车的轮胎。这些都要求玩家有一定的技巧。想要能够在追逐战中大展身手，看来还得多多练习。
枪战是《侠盗猎车手》中的传统战斗模式，也是自由城一道亮丽的风景线。而Euphoria物理引擎系统的使用，使得枪战模式变得更加惊心动魄。由于许多掩体都是可以被破坏的，玩家在选择藏身点的时候就应该谨慎一些。
比如藏在一辆汽车后面，玩家就要考虑到汽车的承受能力，因为汽车被枪打多了是会爆炸的。而且躲在掩体后面，尼克的枪法会变得不那么精准。好在本作的射击系统有所革新，当尼克与敌人开始枪战的时候，按住LT可以锁定敌人，同时还能面准敌人的头部，身体，手，腿等部位，枪法好的玩家在枪战中可以发挥得更加出色。