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在客户端安装完毕，进入游戏并创建好人物后就可以开始游戏了。第一次游戏时我们建议玩家不比有"别人已经比我快了怎么办"这样的心态，暗黑破坏神的剧情也是值得体验的。所以如果你是一名新玩家，慢慢玩也不是坏事。点击开始游戏看过一段动画后，你就来到了游戏中。在暗黑破坏神中你的角色固定在游戏的正中央，你可以通过上面的图片了解游戏界面上各部位的作用。一些基本操作如下：
M键：打开地图，你可以在地图上快速传送到小站也可以传送到队友身边。
S键：打开技能系统，在列表中可以改动角色技能配置。 C键：打开背包，你可以找到背包中的物品也可以调整人物装备。
想要流畅的体验暗黑3，合理的设置是必不可少的，虽然暗黑3已经发售3年，但对机器配置还是有一定要求，如果游戏设置严重影响了游戏体验，我们建议玩家根据电脑配置降低游戏设置。
在这里你可以调整整个视频的视觉表现效果，包括显示模式、分辨率与画面质量。画面质量可以根据玩家的情况自行配置。
喜欢全屏的玩家建议使用"全屏窗口化模式"，因为在这个模式下输入法才会出现词条选择框。使用全屏模式是不显示的，可能会对玩家交流产生一些影响。
音效界面可以调整游戏中所有的声音效果，关闭所有声音只要把启用音效的勾去掉即可。对剧情对话有兴趣的玩家可以把字幕栏中的"电影字幕片段"与"人物对话框字幕"打开，你可以通过看的方式加深对对话的印象。
由于国服与外服并不通用，所以账号一栏中只会显示"简体中文"。
社交选项可以调整一些游戏内的社交行为，比如好友，战队成员上线下线对你的通知，获得成就等信息。此外也可以设置是否开启快速加入功能。
如果你关闭了快速加入，你的游戏不会出现在附近的玩家或好友、战队成员的"快速加入"栏中。
在聊天选项中，关闭不当语言过滤后游戏不会自动屏蔽一些关键字了，另外可以设置不同信息的字体颜色方便区分。
游戏功能是设置选项中最重要的一栏，一些游戏的核心功能都在这里设置。左侧栏中你可以控制是否显示治疗与伤害数字，是否显示玩家与怪物的生命值血条。勾选显示掉落物品图标后掉落物品都会显示物品类型，会大大简化画面复杂度。右方可以设置一些游戏系统，其中，显示高级说明条，自选模式比较重要。
建议每位玩家务必开启自选模式与高级说明条。自选模式会让你摆脱技能的固定开启模式，你可以像技能模拟器一样自由在键位安排技能，不受技能分类的限制，这也是后期游戏必备的条件之一，很多新手玩家都会忽略这一点。高级说明条开启后会显示技能的具体效果的百分比，如果你没有开启，按住ctrl也可以显示高级技能说明。
"强制移动"是游戏中非常好用的功能之一。可以简化玩家的操作，按住按键即可让角色移动，不必在一直点击鼠标。