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生化危机6游戏共有四条故事线，玩家将化身里昂与搭档海伦娜将辗转全球，寻找杀害美国总统的真凶并洗刷自己的罪名；天生免疫C病毒的杰克与雪莉一起，为了活着制作出C病毒的疫苗而不停地战斗；艾达则追寻着这一切的幕后黑手，并逐步揭开真相。艾达之前一直在给西蒙斯打工，但是渐渐地她觉得西蒙斯为人不正（正是他下令核平浣熊市，同时为了堵嘴也利用生化袭击干掉了准备公布病毒事实的总统），不是个靠得住的人，于是离开了西蒙斯，而西蒙斯很中意（爱）艾达，她的离开让这个男人很伤，于是出于某些很绅士的理由他想用C病毒克隆个艾达，众多人的DNA中只有爱慕着西蒙斯的卡拉的最对得上，卡拉以为她和西蒙斯是那么的互相信任，认为西蒙斯是不会把她怎么样的，但是她错了，于是卡拉就被改造成了假艾达。
然而无辜受难的卡拉便产生了对西蒙斯和艾达的深深的憎恨，心中悄悄生起了复仇的计划。身为美国国家安全顾问的西蒙斯其实是神秘组织“家族”的一员，该组织致力于维持他们所建立的西方世界的系统的稳定来为成员谋利。卡拉憎恨着西蒙斯，便想通过破坏家族构建的世界来实现报复计划。她的复仇悄悄开始了。
西蒙斯在东欧实验c病毒，同时发现东欧小国伊多尼亚中的年轻雇佣兵杰克・穆勒是阿尔伯特・威斯克的儿子，体内流着阿尔伯特“被诅咒的血液”而含有c病毒的抗体。
西蒙斯为了防止c病毒的疫苗研发成功，以研究血清的名义派特工雪莉・博肯前去引杰克回国，同时命令卡拉暗中确保他们成功出逃伊多尼亚。然而卡拉已经开始悄悄筹备自己的复仇计划。她在东欧利用c病毒为自己筹备人马，还打算抓走杰克以强化c病毒。
卡拉与杰克所在的小队达成交易，给他们“强化体力”的药剂，队中成员不知其阴谋给自己注射，结果除了杰克全部变成了只听命于卡拉的鬼煞。
此时雪莉赶到发现了注射病毒一段时间却没有异状的杰克，确认了他拥有抗体。雪莉告诉杰克他是拯救世界的关键，二人还没来及细说便急于躲避从杰克原先队友转变成的鬼煞的追杀，还要提防bsaa误认杰克为鬼煞的攻击。难得喘息一会的雪莉向杰克阐述了此行的目的，利用杰克的血拯救世界，而杰克也要了500万美元的酬金，尽显只认钱不认人的本性。
与此同时，察觉到东欧爆发生化病毒的克里斯・雷德菲尔德与皮尔斯・埃文斯率领BSAA小队α进入伊多尼亚作战，领取任务前克里斯告诉队员自己的队伍里所有人团结一致，没有人会被遗弃，领取任务后，克里斯还特意关照了队中菜鸟芬恩，给他鼓励。经过一番战斗和一路炸毁障碍，甚至是驱逐生化武器巨魔，小队成功穿过城市。
此时队员要通过一座桥进一步靠近任务目标，而桥上则有一名受伤的队员。此时皮尔斯作为狙击手在侧翼掩护，克里斯从桥上进攻，芬恩则去营救受伤队员，几人配合炸毁了桥上一辆坦克和一辆装甲车，杀掉大量敌人，最终得以通过大桥。
此时的杰克和雪莉继续逃离，看见了大桥上执行任务的BSAA分队，杰克说桥上还有他的雇主也就是卡拉留下的坦克，BSAA是无法通过的，雪莉则说杰克不知道BSAA的能力，他们一定能完成任务。
说着杰克和雪莉杀掉了一些挡在路上的鬼煞，潜袭结合逃跑继续逃离此地，可还没逃脱鬼煞就开始被刚登场的受卡拉命令的捕获者追捕，本以为逃出了捕获者的追踪，却又在一个大厅中遭遇他。打败捕获者后，两人进入城市遇到了作战中的BSAA小队。
克里斯认出了雪莉，雪莉也才知道他就是救过自己的克莱尔的哥哥，然而另一面的杰克略带挑衅的言语激怒了皮尔斯。可是此时不是内讧的时候，为了e小队成功抵达，α小队需要摧毁城中的三架防空火炮，还要提防巨魔生化武器的干扰。在雪莉和杰克的协助下，α小队成功掩护芬恩爆破完成任务，还协助空中力量杀死了两只巨魔。
任务成功完成，克里斯派一架直升机护送两人离开。杰克临走时克里斯觉得他很眼熟，而杰克依然挑衅的言语激怒了皮尔斯，好在克里斯再次拦下他，向他解释队伍的目的在于消灭生化武器。
在直升机上雪莉的上司，也就是西蒙斯，答应了杰克的酬金要求。杰克似乎对克里斯也感觉有些奇怪。不久，直升机一阵震动，捕获者再次出现，损坏了两人所在的直升机，情急之下两人跳上来接应的另一架飞机，在这架飞机上击毁捕获者所在的直升飞机，两人却也从飞机上掉了下去，连降落伞都被划破。
α小队继续在市内战斗，他们在市政厅里发现了大量尸蛹和冒充艾达的卡拉，卡拉解释了自己是这里的研究人员，也说到了新安布雷拉，这对与安布雷拉战斗半生的克里斯来说是一件大事。虽说她说自己是研究员，可是克里斯仍旧对她有提防，在明里派芬恩保护她的同时暗中派皮尔斯盯住他。可是卡拉仍旧算计了α小队。一同战斗一番后卡拉悄悄离队，并且把除了克里斯和皮尔斯以外的所有人变成了鬼煞。克里斯被由芬恩变成的大型狂暴鬼煞一顿暴打后头部受伤失去了记忆，两人被接应的小队救走，可克里斯却莫名失踪，落魄在附近的东欧小镇。
坠落的杰克和雪莉醒来时雪莉身受重伤，却向杰克展示了令他震惊的恢复能力。二人发现数据不见了，只好在暴风雪中搜寻数据。成功找回数据后两人找到了小屋躲避暴风雨，独处一室的两人继续谈心，雪莉讲了自己恢复能力的来源，也潜移默化的给杰克上了一堂心理课，而雪莉被实验的遭遇也拉近了两人的距离。
可这时突然小屋被包围了，两人只好应战，结果战斗的枪声触发了雪崩，两人驾驶雪地摩托成功逃离进一个山洞。而在这个山洞里两人遇到了暂时失去视力的捕获者，悄悄从山洞逃了出去，还用一辆推土机再次打败了捕获者。从山洞逃出已是第二天，会和点就在眼前，却被赶来的卡拉和身后的捕获者包围，杰克在被打昏前，假艾达还告诉了杰克他的身世。两人最终被抓送到卡拉在中国的研究基地。而卡拉则独自利用杰克的血液制作了三支强化的c病毒。
前些日子艾达・王在一次潜入中随手接起了房间中的电话，却正好是西蒙斯打来的。西蒙斯告诉她在一艘潜艇中有对她未来至关重要的信息，艾达虽然说着没有兴趣却还是忍不住前去一探究竟。
她悄悄潜入这艘潜艇，在发现西蒙斯用自己的指纹设置了潜艇安保感到惊讶，而西蒙斯说还有她更多东西。在这艘潜艇中艾达发现了六个月前西蒙斯发给“艾达”的命令，而艾达本身并没有接到过这命令。
没来得及想清楚，艾达就被潜艇中的新安布雷拉丧尸发现，只好逃跑。而逃跑中一只被艾达击中的丧尸打爆了一堆油桶，使潜艇进水了。在逃跑中又有一次声音鉴定，一个女性声音询问问题以验证身份。这里艾达表示自己对破坏世界没兴趣，倒是对西蒙斯不爽有点兴趣。最终艾达通过鱼雷逃离潜艇，而西蒙斯则向她透露了一点信息，明天美国将会收到一场生化恐怖袭击，之后是中国，再之后则是全球各大城市，而这一切都讲归咎于新安布雷拉的主人，“艾达”。艾达当然不甘心做替罪羊，便决定去西蒙斯在高橡树市的实验室一探究竟。
美国总统亚当决定在某常青藤大学做演讲公布政府关于浣熊市事件所知道的一切事情，即使这么做可能引发更多的麻烦。而在家族眼中，亚当的这一行为将会引发全球动乱进而影响到家族在全球的统治地位，于是西蒙斯决定对总统发动恐怖袭击。前日西蒙斯抓住了总统特勤组中的特工海伦娜・哈玻和她的妹妹黛波拉，并用黛波拉要挟海伦娜侵入美国总统的安保系统，使总统没能从袭击中逃生而且变成了丧尸。里昂・肯尼迪击毙了扑向海伦娜的总统，救了她一命，而海伦娜却抽泣着说到这都是她的错。
此时哈尼根打来电话，里昂想接却发现是打给海伦娜的，里昂开始感到疑惑海伦娜的身份。哈尼根让两人迅速逃离，整个校园附近都被感染了，而海伦娜对哈尼根说里昂有一条线索需要探查，里昂虽然疑惑却并没有拆穿。海伦娜承诺里昂到了大教堂就告诉他一切，里昂同意和她前往大教堂。两人逃离校园，路上却遇到了寻找女儿的学校职工，里昂不顾海伦娜催促坚持决定帮助他寻找女儿。找到女儿后她最终却尸变并且咬死了她的父亲，两人只好杀死她继续逃离校园，而海伦娜则刚开始适应这些。
两人经过车库，在监控室中看到有人求救却来不及，两人只好继续逃生。走出有些丧尸的教学楼，两人在少有丧尸的校园里按照哈尼根的指示寻找出路，却在取校园卡的路上触发铃声引来大量丧尸。拿到校园卡后从安全门逃走，两人从校园的后院找到一辆警车逃走，可警车又被丧尸袭击导致翻车爆炸。
两人依照哈尼根的指示从地下逃生，想到前路艰辛里昂不禁想起了与自己有相同理想却不幸丧生的总统。两人在地下通过下水道地铁隧道等路径，经历了几番与丧尸的搏斗，最终成功通过地铁口回到地面进入高橡树市小镇，却看到了一片人间地狱。
在城市里与丧尸又一番艰苦作战后，两人再次在加油站看到了幸存者，营救他们之后，众人一起躲入了一家武器店中。在这里众人与大波丧尸进行战斗，而有一个男人抛弃自己女友结果死于丧尸口中。打败了三波丧尸，牺牲了几位人类之后，剩余的人终于乘上了巴士，击倒拦路的胖丧尸成功逃出城市。
在巴士出逃的路上，两人从哈尼根得知高橡树九成居民变成了丧尸，也就是七万多敌人，而且一个叫做新安布雷拉的组织声称负责，让里昂想到了浣熊市事件。西蒙斯得知两人正在调查高橡树大教堂，也就是自己的基地，急切地想通过哈尼根想知道两人对大教堂知道多少，两人只好加速赶向大教堂。涌来的丧尸扑上了巴士，最后一辆消防车撞上巴士，发生爆炸，除了里昂和海伦娜以外的乘客都遇难了。
两个人穿越很多丧尸的森林墓地，从丧尸狗口中抢得被夺走的大教堂院门的钥匙，进入高橡树大教堂前院。
此时艾达也正好到达教堂，决心调查西蒙斯隐藏在大教堂里的秘密，又目睹两人进入大教堂前院，不过她从另一条路直接往地下而去，与墓地里的僵尸战斗，破解墓地里的机关。逐渐收集西蒙斯家族徽章碎片，还得到了一枚西蒙斯家族的戒指。
里昂刚进入大教堂就被僵尸扑落在众墓地门口，而二人却不知道有一个门，也就是艾达走过的，可以直接通往地下基地。两人只好各自战斗，重新在教堂门口汇合。可是教堂内部的人不让二人进入，里昂和海伦娜在这里击退了涌来的大波僵尸，又有教堂内部勇敢的市民帮助，才得以进入大教堂。在大教堂中有许多等待援救的市民，诸如被男朋友丢下的女孩子的母亲，BSAA员工马可的父亲。
两人在大教堂内通过一番解密过机关，里昂疑问到底大教堂的秘密是什么，而海伦娜则说要让他亲眼看到。两人打开秘密通道，结果放出了母体丧尸，母体丧尸放出毒气使大教堂内大量市民变成丧尸。与母体作战并将其杀死之后，两人救下了几位市民，通过秘密通道进入地下实验室。
来到实验室海伦娜开始记得路，并且急忙寻找黛波拉，而里昂则是一头雾水。两人到了秘密的研究室，却发现一盘写着“祝艾达王生日快乐”的录像带，其上赫然录着艾达从一个尸蛹中破壳而出的视频。里昂按下心头疑惑继续跟随海伦娜深入，打通升降梯拦住的路线，继续前进。
从实验室往地下走到祭坛，发现了海伦娜的妹妹黛波拉，里昂再次疑惑到底发生了什么，海伦娜则说把黛波拉送出去就告诉他一切。海伦娜背起黛波拉，里昂则护送着二人前进。
与此同时，艾达也收集完整了西蒙斯家族徽章碎片，通过在用徽章打开的坟墓里的门打开了西蒙斯家族地下墓地的大门。
海伦娜背着黛波拉走了没多久，黛波拉因为被西蒙斯手下试验病毒变成了强大的丧尸，正要对不顾危险而靠近的海伦娜动手，却被恰好赶到的艾达一箭射中黛波拉阻止。里昂看过录像之后再看到艾达非常吃惊，如艾达所说就像看见鬼一样，海伦娜则愤怒的举枪对准艾达，却又无奈地放下。这时黛波拉重新站起来，与里昂三人展开了连番激烈的战斗。艾达在和里昂一起的时候把西蒙斯家族的戒指交给他留作后用。几番激烈持久的战斗之后，众人掉下地下墓地深处，里昂救起悬崖边的艾达，两人又连忙射击黛波拉救下了海伦娜。黛波拉被射击后又被海伦娜反击，即将坠入悬崖，被海伦娜抓住。不过海伦娜已经明白了眼前的人不再有神智，她向黛波拉保证自己不会再哭泣，会为黛波拉报仇，请求黛波拉的原谅，在无奈之中放开了黛波拉让她坠落悬崖。海伦娜此时向里昂和艾达说明了西蒙斯利用妹妹要挟自己入侵总统安保导致其在生化恐怖袭击中丧生。艾达说到这确实像是西蒙斯的作风，向两人警告道现在大家是和一个在幕后掌控世界的危险敌人作战，如果手段不够狠的话结果一定凄惨。说完便飘然离开接起西蒙斯给她的电话。
而同时里昂也接到了哈尼根的电话，想要警告哈尼根注意西蒙斯，结果被西蒙斯听到，还污蔑二人有参与恐怖袭击的嫌疑，一番口角后让两人自首便挂断了电话。
而在艾达的电话中两人针锋相对之后，西蒙斯让艾达移步研究室。艾达走过由里昂和海伦娜放下的升降梯，杀死了在里昂两人在的时候没有从尸蛹中破壳的狂暴。艾达最终进入研究室，看到了西蒙斯想让她看到，里昂两人刚刚看过的录像带，即克隆的艾达王诞生的视频，发现这里面有一只西蒙斯戴着戒指的手出现。西蒙斯随即打来电话问她看到了什么，谈及这盘录像带这个西蒙斯的目的便被艾达王看破了，她说到西蒙斯不会愚蠢到暴露自己的底细，所以电话中的西蒙斯，包括之前和艾达联络的所有的西蒙斯，就是冒牌的艾达王，卡拉，而卡拉的目的就在于破坏西蒙斯一心想要维持的世界秩序。所以艾达明白了卡拉的目的，不会允许卡拉以自己的名义毁灭世界，便决定前往中国追踪卡拉。途中不忘给真正的西蒙斯打电话通知他他制造的玩具决定毁灭世界，不顾西蒙斯的震惊挂掉电话，炸毁实验室，决定前往中国。
同时，里昂与海伦娜也费尽千辛万苦，打丧尸走到墓地尽头，用艾达给的戒指打开水道大门，打丧尸解密开门，又掉下了以门为陷阱的地下墓地。又击杀了大量丧尸和变异的丧尸，又从地震中的地下墓地掉入水道，找出口的过程中海伦娜被飞鲨带走，两人最终合力逃出炸死飞鲨，从水道逃出墓地，发现整个高橡树市被西蒙斯派飞机炸毁，消毒，毁灭证据。继续联系哈尼根，得知两人均已经登上了通缉名单。而西蒙斯在接过一个电话，其实是艾达打来的，之后也前往中国，于是里昂让哈尼根伪造二人的死亡消息，也要前往中国。
视线再回到此时的东欧，皮尔斯又带了一批队员，找到了失忆沦落到酒吧的克里斯，请他归队，并且前往中国执行任务。至此，所有重要人物均前往中国。
克里斯决心不再逃避，承担责任，找回自己，率领又一只α小队来到中国兰祥的外沂执行消灭生化武器，营救联合国人质的任务，经历一番激烈的城市战斗消灭大量鬼煞后率队进入人质所在大楼，成功营救人质。然而任务成功后却因为撤退时楼体塌方被困在大楼里，而为了彻底消灭生化武器，摧毁大楼的导弹已经发出，千钧一发之际二人跳出了大楼阳台。
BSAA分队在处理残局，消灭尸蛹。克里斯看着形态凄惨的尸蛹，想起了临死时向自己伸出手芬恩，失忆的一切就想了起来。看到这些鬼煞和当时在东欧看到的一样，他便怀疑艾达也在中国，皮尔斯告诉他确实如此，而且艾达是新安布雷拉的领导人，克里斯与总部联系得知位置，带队出发追踪艾达。
此时真艾达也正好就在他们身后，用无线窃听到BSAA的谈话，独自追踪假艾达。艾达继续在城市里前往无线电中指示地点，途中偶有丧尸和鬼煞阻拦。
而且见到了电锯人的破壳，与电锯人一番周旋后将它锁在了一道门外面，而这道门却给后来经过这里的杰克和雪莉造成了一点小麻烦。她继续前进又被电锯抢走钥匙而不得不应战，打倒电锯后搭乘了一辆公交车的车顶，却再次遭遇电锯，最终在铁路上再次与电锯作战，后者被飞驰的列车撞下，落到了杰克和雪莉面前。艾达则登上了这辆列车继续前进。
这时的克里斯和α小队却刚出发就因为受到生化武器幻蛇的攻击去追踪幻蛇而耽误了行程。在追踪路上又遇到了大量的生化恐怖分子，边战斗边追踪。
此时的杰克也得到一个难得的机会逃脱控制且短暂切断了电源，还用摄像头观察雪莉帮助她逃出实验基地。两人在更衣室汇合时，谈到半年的经历都是无尽的试验，并且要用杰克的血液强化c病毒。而杰克则因为知道自己父亲是一个一心毁灭世界的疯子而心情波动，好在雪莉又一次发挥作用，告诉杰克他不必为父亲的过错承担责任，却要学为自己的行为负责，也不能步他父亲的后尘。二人从研究工厂逃到居住区，却被这里的富丽堂皇震惊到了。两人打败敌人找到通讯方式，雪莉通知自己的上司西蒙斯，发现他们已经到达中国，然后雪莉又取得了杰克血液的实验分析，准备逃跑，却遇到了一辆坦克的阻拦。终于两人骑一辆摩托逃出了实验基地，却受一架直升飞机继续追捕。而杰克则再次吐槽这些搞生化的人真有钱。
杰克雪莉继续逃跑，却遇到了追踪幻蛇路上的克里斯。克里斯率队掩护两人，并且打下了直升机。但是克里斯却不再管两人，而决定去追幻蛇，这一决定引起了皮尔斯的不满。
克里斯和杰克对视，而杰克总觉得克里斯似乎对自己有敌意，这应该是克里斯对杰克身上威斯克的影子的本能反应吧。
杰克和雪莉继续前往汇合地，途径艾达在摆脱电锯时的路线，打开那道艾达为了阻拦电锯而锁上的门，再走进艾达击倒电锯的地方，不过这次是后来的鬼煞在阻拦而不是艾达清掉的丧尸，而且这次的门有艾达把锁打开了。杰克和雪莉继续前进，却遭遇了被列车撞下来的电锯，又打倒它一次。
在其他人在打斗的时候，里昂和海伦娜正在飞往兰祥的飞机上。海伦娜疑惑里昂为何不把她交给警方撇清自己，里昂说这样并不能阻拦西蒙斯，而且他难得的调笑说开始有些喜欢海伦娜。
然而两人没说完话，飞机一阵震动，两人连忙前去机头查看，发现一个驾驶员竟然变成了母体，打跑母体后发现飞机压力舱出现问题。两人又奔向尾舱查看，刚解决问题母体又跳了出来，而且像在大教堂一样放出大量毒气，两人只好打开尾舱放出气体，也恰巧把母体弄下飞机。然而虽然母体除掉了，飞机乘客却已经通通变成丧尸，而且飞机由于刚才压力舱打开而失去平衡，哈尼根指导里昂驾驶飞机，而海伦娜则抵御丧尸。终于，飞机只是坠落而没有坠毁。而此时列车上的艾达和刚打败电锯继续前进的杰克，雪莉都看到了飞机的坠落。
艾达继续前进，而雪莉认出那是美国的飞机，前去一探究竟，正好碰到了里昂和海伦娜。两方相互询问状况，雪莉说自己在执行保护任务，而里昂则说自己在追踪幕后真凶，西蒙斯。雪莉感到吃惊因为西蒙斯就是她的顶头上司，她自己直接服从西蒙斯命令而且马上就要去见他。里昂闻声连忙问道西蒙斯所在位置，而雪莉则稍微犹豫，里昂连忙追问，却被一旁的杰克连忙阻挡，双方顿时有股剑拔弩张的气氛。此时雪莉连忙调和，杰克说到她不能与任何人接触，雪莉则说里昂不在任何人的范围内，因为他曾在浣熊市救了雪莉一命，杰克被说服了。此时突然捕获者出现，对准众人抛来重物里昂救援雪莉不及，好在杰克这一次替代了他。接下来四个人则一起对抗捕获者，打败了捕获者而众人却被迫再度分离，临走时雪莉只来得及告诉里昂她将和西蒙斯在九龙大厦汇合，而里昂还来不及叮嘱便被爆炸彻底分开了。分开之后的双方相互担心，却只能选择相信对方有能力处理。
克里斯在掩护杰克和雪莉之后，认为幻蛇和艾达绝对脱不了干系，继续追踪幻蛇。然而因为幻蛇能隐身，α小队的很多队员被它杀掉，而克里斯也变得越来越冲动，皮尔斯不止一次劝诫他却被克里斯训斥。最终，克里斯用高压电电死了幻蛇，而队伍中也只剩下了克里斯，皮尔斯和马可三人。三人继续前行发现了假艾达，然而假艾达故技重施，将马可变成了蜂群。
二人只好打死了蜂群魔人，用马可剩下的炸药炸开了最后一道门。在这里克里斯又一次爆发，皮尔斯再劝冷静却还是得到了克里斯冲动的否决，皮尔斯也说出了想法，说克里斯的冲动置队伍于危险之中，造成了队伍的损失，克里斯无言以对，更加激动甚至与皮尔斯发动肢体冲突。皮尔斯进而说他不再关心自己的任务，他为传奇的堕落不解，为秉持对克里斯的信仰而死的人不平，还为芬恩没能看到克里斯的堕落而替他感到幸运。说到这里克里斯彻底没话可说，也放开了皮尔斯，但是仍然固执地要去追捕艾达。但是皮尔斯并不会就这样走开，却以保护的态度和克里斯继续一起行动。两人继续追踪艾达，终于看到了艾达，可是又来一辆直升机，两人只好先躲避寻找掩体登上一艘餐厅游船，再将直升机打下来，引发了游船的爆炸。两人继续跨过小船穿过满是鬼煞的港口，来到文西医药研究所，也就是卡拉的研究c病毒的大本营。
里昂与雪莉两人分开后，经过哈尼根的指示，穿过满是裂解水蛭的菜市场，到了一间工厂，也就是文西医药研究所，看到一直被克里斯追逐的假艾达，欲上去一探究竟。此时克里斯也一路追逐到了此处，艾达发挥场地优势阻拦四人，却最终被克里斯和皮尔斯包围，可赶来的里昂和克里斯一阵搏斗，等到两人表明立场后，里昂坚决要保护艾达，艾达则趁乱逃走。克里斯临走时，被里昂拦下，克里斯与里昂达成了某种协议，克里斯继续追艾达，里昂则继续追西蒙斯。海伦娜问道克里斯会不会怒火之下杀了艾达，里昂则对海伦娜表现了对克里斯的信任。
克里斯两人与里昂分开后，继续追艾达，此时克里斯向皮尔斯承认了自己曾经的逃避责任，而敞开胸怀的二人也再次亲密无间，紧接着便与假艾达展开一场公路追击战。
艾达在列车上坐了许久，在铁路旁的一处居民楼跳下了车跳上了楼，继续往上则看到了刚刚走出港口的雪莉和杰克。
雪莉杰克在和里昂分开后，来到了克里斯刚刚经过的港口附近，而此时的艾达也在远处看到了他们，想起与他们父辈的历史，决定给予他们帮助。此时雪莉看到了观龙楼的位置，却开始担心里昂说的关于西蒙斯说的都是对的，让杰克如果事情不对的话，不管发生什么都赶紧逃跑，杰克无奈的答应了。两人刚上船，BOSS又一次出现，艾达在远处精准的一枪爆头拖延了BOSS，杰克两人还来不及惊讶就连忙驾船出发，驶过一片满是克里斯引起爆炸后破坏的船只的水域，登上了克里斯躲避直升机时被炸掉的餐厅游船的房顶。此时BOSS再次突然出现，同时涌现了一批鬼煞，远处的艾达走在一个合适的位置，对杰克两人极力帮助，雪莉还以为是有人向他们射击，杰克却向她解释应该是在帮助他们，也许是BSAA的人。
一番战斗后阿二饭店的牌匾倒下砸中了电锯，两人又登上了一艘船，而艾达也继续跟进。此时BOSS在水下再度出现，切断沿路的钢管给两人造成困难。在两人再一次船即将行到终点时，BOSS再一次跳出来与二人作战，艾达则在高处继续援助，一番战斗后艾达看到了悬挂着的钢条，适时的射断吊索用钢条把BOSS再次抽入水中。艾达还笑道要是没有自己两个菜鸟一定处境不妙。等到船再次靠岸，杰克刚上岸的时候，BOSS再一次从水中跳上船，把雪莉拦了下来。在这雪莉的危机时刻，杰克还来不及援救，艾达不得不感叹雪莉吸引怪物的能力，用吊索从高空跳下来抱走了雪莉又扔给了杰克，此时的BOSS撞上了克里斯打下的直升机，被直升机的扇叶绞成碎片，彻底死亡。杰克和雪莉继续前往观龙楼，艾达则听到了耳机中皮尔斯说艾达前往军港，且看到了两人公路追逐卡拉，便离开了两个菜鸟，继续前进。没走几步艾达看到了水中的摩托，骑上摩托前往军港。
里昂和海伦娜与克里斯分开后，便到达了九龙大厦，发现西蒙斯与其对峙，雪莉和杰克正好赶来，与西蒙斯当面对质。西蒙斯大方承认发动恐怖袭击是为了世界安全，里昂和海伦娜怒斥西蒙斯，而雪莉则彻底看破西蒙斯。里昂海伦娜决定继续追逐西蒙斯，里昂通知fos给雪莉两人一点帮助，而雪莉则把西蒙斯想要的阻止c病毒的信息交给了里昂。混乱中卡拉派来的一只鬼煞给西蒙斯打了一只强化c病毒。西蒙斯知道这一定是卡拉做的，愤恨的说栽在了她手里，混沌间跌下一辆飞驰的列车，里昂两人也踏上列车追踪西蒙斯，听到卡拉对西蒙斯的胜利宣言，和西蒙斯为了家族利益冠冕堂皇的理由。又目睹了西蒙斯的变异，准备和西蒙斯作战。
同时，克里斯和艾达同时从不同路线侵入了新安布雷拉的航母。克里斯两人到了航空母舰却因为军车翻车了而和卡拉失之交臂。克里斯两人接着便在满是飞机等武装的平台与鬼煞激烈战斗，而艾达则是从航母侧翼直接用钩索从窗户潜入航母内部，遇到了有三个独立密码的大门。克里斯两人刚刚突破障碍深入，艾达已经杀死了几个新安布雷拉的鬼煞和裂解水蛭，用手机拷走了三个密码，也为后来经过此处的克里斯和皮尔斯减少了一些麻烦。马上，几个人就同时听到了卡拉对西蒙斯的胜利宣言和她毁灭世界的欲望。
雪莉和杰克跑了没多久，便被卡拉手下的一群鬼煞包围了。雪莉让杰克快跑，杰克却大方承认自己撒谎了。两人继续战斗，混乱中雪莉被人抓住，心急之下丢了个破绽的杰克双拳难敌四手，也被鬼煞抓住。
此时的里昂与海伦娜在列车上与西蒙斯第一形态作战，他变成猛兽的样子，还能把头伸出来向两人发动攻击，西蒙斯攻击时还强调自己不会被控制而失去理智。两人努力将西蒙斯打回原形，而西蒙斯还在怒吼如果自己死了世界将十分混乱，里昂说世界只会更好。西蒙斯再度变身，两人配合完美，里昂掩护海伦娜而海伦娜则将西蒙斯爆头。直升机上的家族人收到指令离开西蒙斯，让西蒙斯感觉自己被抛弃了，一失神跌下列车，被列车碾压而过。列车失去平衡，两人匆忙跳入水中，一路游到泰池岸边。
克里斯和艾达两组听过卡拉的宣言后继续在航母中沿不同的路线前进前进。艾达刚从内部出来就第一次被克里斯两人发现，可艾达马上进入了一扇安全门使得克里斯无法继续追踪。接下来艾达潜行而克里斯猛攻，艾达更多的走外侧和管道，克里斯两人则在潜艇内与大量鬼煞交火。而克里斯仍两次看到真艾达，艾达也在潜袭路线中能偷偷看到二人，且克里斯两人经常经过艾达刚走过的路线。
一面艾达在潜袭过程中在一间办公室发现了卡拉留在航母上的文件，了解了西蒙斯把卡拉变成艾达的真实过程，还得到了一个钥匙类的东西，同时另一面克里斯两人追踪到了卡拉，卡拉对克里斯出言嘲讽，然而此时克里斯已经在皮尔斯的帮助下保持冷静，向卡拉说自己与她不是私人恩怨，而是有关正义，一切就此结束了。卡拉却说到她的目的已经达到了，航母已经准备好发射，即卡拉已经准备好发动对中国的生化恐怖袭击，再之后是全球。其实这不是西蒙斯策划的。可是此时家族的直升飞机再次出现，其上的狙击手一枪击中卡拉，而卡拉则说了与西蒙斯同样的话，栽到了你手上，但是已经没人能阻止自己的计划了，便从高处坠落，克里斯两人十分震惊，皮尔斯上前检查卡拉一直随身携带的公文箱，发现里面原本有三支病毒而现在只剩一支。克里斯让皮尔斯收起最后一支病毒留作分析，向总部寻求其余两支病毒的去向，此时总部忙于应对恐怖袭击，而克里斯告诉他们恐怖袭击只是转移视线，接下来传播病毒的导弹才是真正的袭击。马上总部就确认了这一消息，一艘全副武装的航母将向大陆发射导弹，命令两人前去阻止发射。两人决定去找一架飞机。
与此同时，艾达在办公室中听到直升机的声音连忙跑出来，正好看到了卡拉从高处坠落，艾达便欲下楼上前查看。而此时艾达从无线电中听到BSAA总部对克里斯说卡拉准备好发射对中国大陆的导弹，艾达说虽然这不能使她的罪过得到饶恕，但是最起码可以让人清楚她的动机，同时准备上前查看卡拉的尸体。
克里斯和皮尔斯继续前进，从电梯出来时是从艾达用三张密码卡打开的门里走出来的，又遇到了与阻拦艾达相似的大门，只不过是艾达上船时开着，她打开另一扇门时关闭的门。好在艾达杀死了敌人且没有拿走密码卡，但是两人却要面对大量的裂解水蛭。在船上一番激斗，两人终于集齐三张卡，于是两人从艾达走进来的大门走出去，经过艾达登船的窗口，打开了艾达能看到却不能打开的大门，到达停机坪起飞去找航母。
视线回到同时的艾达，她前去查看卡拉，自言自语的说到憎恨驱使卡拉去毁灭他们一手创建的世界，但是她的良心注定了她的失败。不过这也正是卡拉给艾达打电话，隐隐希望她能阻止自己。艾达还说如果卡拉只想向西蒙斯复仇的话，她会帮忙的。此时卡拉突然复苏，原来她刚刚给自己注射了一支强化的c病毒。复苏的卡拉彻底失去了理智，变成了孢子形态，认为自己才是真的艾达王，而且透露自己的计划并没有失败，而是继续进行，混沌将会降临，而自己将会成为世界的女王。她对艾达也仇恨升级，决心要杀了她。
艾达逃离孢子形态的卡拉的追逐，最终引爆氮气罐彻底杀死了卡拉。然后艾达找到了一架直升机，目睹了克里斯起飞去打卡拉的航母，让他们去清除卡拉惹的乱子，而她决心去找西蒙斯算账。
克里斯两人以一架飞机击毁航母上所有防空炮，然后克里斯掩护皮尔斯前去停止导弹倒计时，虽然皮尔斯停止了倒计时但是导弹突然再次启动发射，而且生化武器巨魔挡住了导弹，二人杀死了巨魔却差一点成功摧毁导弹，导弹直奔兰祥市而去。
里昂和海伦娜爬上岸就到了泰池区，看到西蒙斯被列车砸入水中，民众有序疏散，以为这一切终于结束了，却突然接到哈尼根的电话，说杰克和雪莉再次被人绑架于80公里外海底油田，两人吃惊为何但想到了应该是为了雪莉交给他们的文件，结果发现文件中记录了阻止c病毒的关键，也就是杰克。里昂让哈尼根连线附近BSAA队员，却正巧连到愤恨不已的克里斯。
海伦娜无意间看到导弹飞来，而克里斯听说里昂在泰池也让他赶紧离开。就在这时，导弹在这里爆炸了，蔓延的毒气迅速席卷，大量市民变成丧尸，整个城市一片混乱，而赶来的艾达也看到了这一切。
里昂继续说正事，让克里斯去海上油田解救杰克和雪莉，并且告诉他杰克就是死在他手上的威斯克的儿子，而他身上有C病毒抗体。克里斯了解任务后又不得不告诉里昂，艾达死了。听到此事的里昂瞬间低落，可他只好让克里斯继续执行任务。海伦娜也发现了里昂的异样，而里昂只好重整心情准备前去四方塔援助幸存者和BSAA再逃离。
里昂两人跟随bsaa队员躲避毒气和僵尸，由一名bsaa队员驾车送离毒气区，却被突如其来的油罐车爆炸炸开，再醒来时眼前完全是人间地狱。此时驾驶直升机的艾达恰好赶到，帮助二人清理道路，里昂也知道了艾达还没有死。
再之后就再次分开，里昂顺着哈尼根的指示历经丧尸群，爆炸，坠机终于到达四方塔，在这里又一次遇到了西蒙斯。
此时的艾达则继续驾驶直升机，打败还不知道老板已死的鬼煞驾驶的几架飞机，也在里昂两人看到西蒙斯时及时赶到。
此时的西蒙斯已经神志不清，将艾达认做了假艾达，将假艾达的罪归给了艾达。说完西蒙斯就再次变异，变成了第二形态，形似一只恐龙。艾达说到这就是他玩火自焚了，三人合力攻击西蒙斯，费尽千辛万苦才终于将第二形态的西蒙斯打倒。
目光转向海底工厂。克里斯和皮尔斯下飞机进入工厂，皮尔斯却说到这个故事的讽刺，一个曾经用毕生努力试图毁灭世界的人，现在他的儿子是唯一能够拯救这个世界的，而克里斯，这个曾经杀死那个男人的人，正前往救他的儿子。而克里斯也触景生情，表示此战后将会退离一线，而希望皮尔斯能够接替他。
进入地下工厂，新安布雷拉用巨大的基地再一次展现惊人财力。两人很快就找到了控制杰克和雪莉的开关，克里斯放出了他们，却触发了警报，两人抓紧继续行动，试图与杰克二人汇合。
雪莉正向杰克道歉，而杰克说她只是遵守命令而已。两人这时突然被放也急忙向外逃，也遇到了大量敌人，而且他们的电梯并不好用，费尽全力才可以勉强使用。此时的克里斯在连接舱大战一番，终于和杰克汇合。
汇合后，克里斯说到杰克身上有他父亲的影子，雪莉见状连忙想岔开话题却没能成功，杰克追问自己的父亲，而克里斯主动承认自己杀死了杰克的父亲。杰克看了一眼雪莉，而她只好无奈的偏过头去，怒极的杰克掏枪对准克里斯。克里斯说他可以开枪，只是要保证他自己能够活下来，因为世界还需要他来拯救。这时场面十分混乱，雪莉试图阻止杰克，皮尔斯则呵斥杰克放下枪，杰克问道他是遵守命令，还是私人恩怨，克里斯平静的说都有。混乱中杰克一声怒吼开了枪，子弹从克里斯脸边划过。
深明大义的杰克知道此时不是内讧的时间。这是工厂开始震动，四人发现是上面的东西正在震动，计算机显示正在孵化的生化武器将很快将病毒传播到全球，它才是卡拉的真实计划，丧尸混沌。乘上向上的升降梯，有大量的敌人涌现，四人在两个平台上战斗，皮尔斯说到克里斯没必要让自己处于那种危险，威斯克罪有应得，克里斯却说杰克始终是他儿子，有知情权，皮尔斯无奈，说道和他一起总是少不了危险，克里斯歉意的说做自己的搭档不容易，不过从这里逃出后就都好了，另一面雪莉试图劝杰克在此间事了和克里斯和平谈谈，杰克却让她专心找出路，现在他不想谈这些。四人登顶后，混沌孵化了，克里斯让杰克，雪莉先逃，自己和皮尔斯留下对付混沌。杰克带着雪莉逃跑，临走时和克里斯对视，心里达成了某种默契。
杰克带着雪莉逃离了混沌，雪莉说他们两个人是无法打败混沌的，催促两人返回，似乎在有些指责杰克，杰克说道自己和父亲不一样，而且正在努力保持，而克里斯两个人要牺牲，那是他们自己决定的，杰克他们不能阻止，而雪莉还有拯救世界的任务要做。雪莉被杰克说服，两人坚定的向前走。
此时打倒西蒙斯之后，艾达驾驶直升机援救平民，而且炸断了一幢大楼的避雷针，为里昂他们的最后一战留下机会，还将直升飞机，留有唇印的火箭筒和藏在化妆盒里的罪证留给了里昂，从天台进入楼内继续行动要抹去自己的痕迹。
分开后的里昂望着艾达远去的方向发了会呆，才在海伦娜的提醒下继续乘向上，海伦娜也再次看出两人关系不一般。突然电梯炸毁，两人挂在了钢索上这一切也落在了刚好到达此处的艾达眼里，而艾达出现也再次被西蒙斯发现，被西蒙斯纠缠，而此时的西蒙斯已经把两个艾达在脑海中弄混了。里昂两人继续向上爬，一回头却看见艾达又和第一形态的西蒙斯在悬廊上战斗在一起。这里艾达和里昂相互援助，里昂被追的时候艾达掩护，艾达晕倒的时候里昂也急忙上去唤醒，守护，用身体抵挡西蒙斯射来的骨枪。最后两人一起与西蒙斯作战，在危机关头，艾达将西蒙斯抛下火海救了里昂一命。之后里昂对艾达彻底困惑了，不清楚艾达到底是什么，而她又为什么几次帮助自己，艾达却觉得里昂的困惑十分可爱。艾达给里昂发了一条短信，告诉里昂自己留给他的礼物在哪，同时道别，有缘再见。艾达消失，里昂仍然痴痴失神。海伦娜敦促他去追，里昂则回过神来，要和海伦娜继续走下去。
海底工厂，克里斯和皮尔斯是逃跑，作战，再逃跑。这时混沌突然拦住逃跑的两人，混乱中皮尔斯右臂被重伤，克里斯被混沌所抓，皮尔斯见状狠下心来，硬生生撕断了自己的右臂，注射了最后一支强化的c病毒，右臂重新生长出巨大的电臂。皮尔斯强撑着控制自己的神智与混沌继续作战，在两人合力下终于再次打败了混沌。
此时的杰克和雪莉则在寻找出口。在走到下有岩浆的广场时，捕获者再次出现了。两人与抡着岩浆铁球的捕获者一番大战，合力摘下了它手里的铁球，而两人的枪械也被捕获者丢入岩浆。杰克不慌反喜，与捕获者徒手作战，快意发泄，最终将捕获者打入岩浆之中，捕获者被掉落的巨物彻底砸入岩浆。
里昂两人和艾达分开后，继续向上找艾达留下的东西，发现西蒙斯还没有死，似乎在继续变异。又几次突破西蒙斯的阻挠，两人发现了天台远处停机坪艾达留下的直升机，却再次看到了彻底失去了神智的西蒙斯。此时的西蒙斯开始吸收其他的丧尸，变成第三形态，而且能够在受伤后通过吸收丧尸复原，理论上是不死的。两人与昆虫形态的西蒙斯几番大战，最后通过打爆他的身体，把避雷针插到他要吸收的丧尸身上，引来闪电劈西蒙斯，最后一道闪电劈中了西蒙斯的脑袋，将它打落。
而里昂和海伦娜在和西蒙斯决战的时候，艾达到了卡拉实验室的最中心。里面播放着卡拉研究新的丧尸的视频，而这个卡拉最得意的成果就在艾达眼前孵化。艾达毫不犹豫，开枪扫射，打死了正在孵化的丧尸，炸毁了整个实验室。想到卡拉和西蒙斯的故事，她说我们此刻超出了同情，也超出了人性。做完这一切，艾达把在最开始得到的与卡拉联系的电话扔进实验室火海，转身离开。电话却正好响了，电话那头有一个新的任务。艾达微微一笑，说道，我的日程刚好清空出来。
里昂和海伦娜走到直升机处，西蒙斯再次出现，里昂用艾达留下的印着吻痕的火箭筒一炮轰飞了西蒙斯，西蒙斯坠落时变回人形，落在了广场上塔尖上整个身体裂开，鲜血流满整个广场，染成了安布雷拉的标志。海伦娜也终于大仇得报。两人再去看直升机，发现艾达的梳妆盒，里面藏着一张数据卡，里昂把梳妆盒给海伦娜，把卡插入手机读取，发现里面是西蒙斯的罪证。海伦娜说道这能证明里昂的清白，里昂说道，是我们的清白，海伦娜扭过头说我不需要。这时哈尼根再次打来电话，告诉里昂已经找到了阻止c病毒的方法，塔楼也进一步爆炸，里昂和海伦娜登上直升机，离开了这里。
杰克和雪莉逃离工厂，找到一个通往外界的运货台，启动了高速前进的运货台，此时后方开始爆炸，燃烧着的捕获者再一次出现，两人用货物砸它反而使它跳到了两人前方。千钧一发之际，两人找到了一把枪，雪莉自己颤抖的手拿不住枪，杰克轻轻握住，说道这一切就此结束了，一枪击中捕获者裸露的心脏，捕获者就此彻底燃烧，掉入后方的火海。杰克轻轻对雪莉说，谢谢，你救了我，不是么。雪莉没有说话，默默握住杰克的手，在飞速前进的货车架上，两人看向前方，逃出生天。
打败混沌后，皮尔斯似乎开始向克里斯忏悔，克里斯说我知道你做了一件很伟大的事。皮尔斯以交代后事的语气向克里斯说话，被克里斯直接打断，克里斯坚持两个人一起逃生，皮尔斯点了点头。实验室即将崩溃，两人继续逃生，一路皮尔斯破除路障。皮尔斯逐渐控制不住自己，克里斯扶住皮尔斯继续逃生找到了逃生舱。在克里斯操作逃生舱的时候，皮尔斯看了看队长，看了看自己变异还在蔓延的右手和左肩上的bsaa的臂章。
克里斯成功操作逃生舱，扶起皮尔斯向前，皮尔斯却在舱门口猛然把手从克里斯手中抽出，克里斯看着自己的左手又看着皮尔斯愣了一下，皮尔斯则猛的把克里斯推进逃生舱，直接关闭了舱门。克里斯疯狂叫着皮尔斯，命令他把门打开，皮尔斯不发一言的发动了逃生舱，目送着克里斯离开，克里斯却只能呐喊着皮尔斯的名字。在克里斯刚刚漂出基地为失去皮尔斯而垂头丧气的时候，混沌再次从实验室深处冲向逃生舱，抓住了克里斯所在的逃生舱，这时实验室内再次发出雷光，皮尔斯最后一击命中混沌，为克里斯送行。混沌遭到重击落回，整个工厂，皮尔斯和混沌，都在爆炸中消失了。而克里斯最终在清晨浮出水面，又看了一眼手中皮尔斯临走前放在他手里的臂章，直升机出现了，来把他接走。