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抵抗3是一款科幻FPS射击游戏，玩家这次将会扮演全新主角乔瑟夫，背景在纽约，在二代故事的数年后继续在额抵抗奇美拉这种危害人类的生物。本作相比前作在画面和系统上再次大进步，喜欢FPS游戏的玩家都能在这款作品中得到突突突的乐趣，而且科幻故事一如既往的精彩。系列前两作的主角Nathan Hale在《抵抗2》结局中，因为感染外星生物用来转变人类的奇美拉病毒，被Joseph Capelli忍痛杀死，而新作中Joseph将担当主角。游戏的故事发生在1957年，也就是前作结局的4年之后，Capelli离开SRPA特别研究项目管理部门和自己的杀戮生活，他的妻子是Hale的妹妹Susan，还有一个儿子，名为Jack。Susan并非Hale的亲妹妹，曾出现在小说《抵抗 铁血风暴》中。
奇美拉已经转变了很多人类成为他们的同伴，壮大的军团占领了几乎整个世界，北美地区已经彻底沦陷，Capelli所在的俄克拉何马州受到严重袭击，当地的抵抗组织全力反抗却收效甚微。Capelli的儿子Jack因为奇美拉带来的冰寒气候而饱受重病折磨，只有Malikov博士才有可能拯救他的孩子。而且Malikov还拥有反击奇美拉的有效手段，为了找到这位科学家，Capelli要暂时离开自己的家人，前往纽约。
《抵抗3》将提供给玩家一个‘深度’自定义体验，包含了种类繁多的游戏风格。不管你是喜好重型攻击还是游戏策略，都能在这个游戏中得到最好的体验！另外，花费经验点来学习技能也成为该游戏的一大亮点!除此之外，玩家还能够得到一个‘个人属性’以及‘战斗属性’。这两种属性对于战斗能力以及技能的施展范围都将会有很大的提升。
关于主角的变更，制作组也表示了一些担心，对于老玩家来说，新主角很难让其安心接受，比如前一阵《无名英雄2》主角变脸和更早的雷电主角的《潜龙谍影2》等，不过本作刚刚接手领衔制作人接力棒的Marcus Smith表示这也是系列的一次全新尝试，作为参加了系列前作制作的游戏设计师，他希望做出一些大胆的改变。不过对于一款主角很少露脸的主视角射击游戏来说，新主角和翻开故事的新篇章对玩家来说还算是比较容易接受的事情，倒是游戏本身的改变才会是玩家的着眼点。
前两作中，作为敌人的奇美拉的AI并不太高，奇美拉是不会根据战局的即时变化而做出跳下高台或翻墙之类的随即应变行动，只有动作脚本中有写“这个奇美拉会翻窗户过去与主角战斗”，他们才会照此行动。而且他们还经常会在很远的地方一发现主角就展开进攻，而他们手中的武器的命中率在那样的距离实在非常低。本作的AI将进化，奇美拉的战术性将更强，会躲起来等你接近他们再袭击你，翻越各种障碍物，甚至会从侧面突袭你。