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爆炸过后，身处一片火海的里昂确认了克莱尔的平安，相约对方在浣熊市警察局汇合。里昂躲过丧尸群，躲进了一家武器店中，没想到武器店的老板还是人类。老板看到里昂也是人类，就放下了手中的散弹枪，一番交谈之后，里昂从后门，离开了武器店。
在前往警局的路上，里昂发现整个城市的人似乎都已经变成了行尸走肉，大批丧尸不断的对他发起攻击，里昂虽是刚从警校毕业的嫩头青，但也知道这些家伙已经不再能被称为人类了，于是狠心将他们一一击倒。
穿越重重尸潮，里昂终于来到了目的地，浣熊市警察局。在警察局大门外，游荡着一只穿黄色上衣的丧尸，它和其他的丧尸一样行动缓慢，但是却十分耐操，里昂几乎打光了身上所有的子弹才将它击倒，在搜索这个丧尸时发现了一把更衣室的钥匙，并确认其就是不久前在警察局门口被追迹者杀害的布莱特。
推开大门，里昂来到了警察局大厅内，看到破损的窗户和满地的血迹，知道这里也未能逃过丧尸们的袭击，在一番搜索后，他在某间办公室内找到了一名重伤不起的黑人警察马文·布拉纳。里昂连忙上前询问浣熊市的这一切究竟是怎么回事，马文告诉了他这一切的前因后果。
原来，几个月前克里斯·雷德菲尔德和吉尔·瓦伦丁从洋馆事件所带回来的报告并没有得到警察局内高层的认可，所有人都认为他们两个可能是疯了才会说出如此耸人听闻的故事，事件报告也被艾恩斯局长扣留没有上报，直到如今丧尸遍布全城，马文才后悔当时没有听信他们两人的话。说完，深知自己时日无多的马文举起枪命令里昂继续去帮助其他的幸存者，之后便把自己反锁在了办公室中。
同时，克莱尔也来到了警局内，她在S.T.A.R.S的办公室里发现了哥哥克里斯留下的日记，日记上面直指安布雷拉公司就是这一切事件的始作俑者，因为无人相信自己，决定前往欧洲寻找安布雷拉公司的罪证。
克莱尔正准备离开办公室时，传真机突然接收到了一份来自联邦调查局的内务调查报告书，上面写到“克里斯·雷德菲尔德，关于您所要求而调查的结果，得知以下的信息。第一，目前无法确定安布雷拉公司是否在研发“G病毒”，后续将继续进行调查；第二，关于浣熊市警察局艾恩斯局长，据调查显示，怀疑他在这5年内从安布雷拉公司收受高额贿赂，并与一系列的事件有关，不过被某种手段所掩盖。此外也发现艾恩斯曾在大学期间有侵犯女生的经历。”
从办公室出来，克莱尔遇见了同在警察局内的里昂，两人简单的交换了情报后，决定继续搜寻幸存者再逃离这座地狱般的城市。
与此同时，安布雷拉公司为了消灭浣熊市里的一切反抗力量，将6只“T-103”型暴君投放到了浣熊市内，美军前来接应威廉·柏金的特种部队与其中的5只暴君遭遇，并且同归于尽，剩余的一只则投放在了警察局内与里昂二人相遇，经过一番艰苦的战斗，两人暂时击退了暴君，得以喘息的机会。
随后两人在走廊中听到警长办公室内传来一声尖叫，两人冲进去救下了一名小女孩，从小女孩告诉他们，自己名叫雪莉，她父母都在警察局地下的研究所工作，出于安全考虑，里昂和克莱尔打算带着雪莉一起找寻她的父母。
在乘坐升降机到达地下后，里昂和克莱尔在一处密室中找到了现任警察局长艾恩斯，他的身旁是市长女儿贝芙莉的尸体，不过此时的艾恩斯局长似乎已经有些失去理智，一直嘟囔着要把美丽的贝芙莉制成人体标本，在见到里昂身边的雪莉时，市长体内的病毒突然发作，他变成为了一个丑陋的怪物对他们展开了攻击，雪莉也受到惊吓跑得不知所踪，不过邪恶的艾恩斯局长很快就领了便当。
继续前行的里昂和克莱尔在地下停车场遇见了独自前来浣熊市研究所寻找失联男友的艾达·王，（她处变不惊的态度、飘逸灵活的身手和美丽的大长腿将里昂迷得神魂颠倒），同时几人也在某处牢房内发现一位名叫本·贝托鲁奇的记者留下的线索，“警局和安布雷拉地下研究所通过下水道连接在了一起。”此时艾达神秘失踪，经过一番商量后两人决定启程前往下水道寻找艾达与雪莉，顺便看看有没有其他逃生的出路。
在下水道里，里昂二人遭到了一个右臂异常强壮的变异怪物的攻击，在战斗过程中里昂不慎从一座断桥掉落，并在断桥下再次遇见艾达，而艾达此时正处于危险之中，情急之下里昂飞身而出为她挡下了从暗处某人那里射来的子弹，里昂的突然出现似乎打断了那个神秘人杀死艾达的计划，从而就此撤退。
受伤的里昂请求艾达跟他们一起行动，不要再到处乱跑，艾达表面上同意了里昂的提议，同时从随身携带的化妆盒中取出麻醉剂让里昂昏睡过去，临走时留下一句：“里昂，一定要活下去，这个人情我一定会还……”
随后克莱尔找到了昏迷不醒的里昂，两人继续前去地下研究所。在研究所内，他们遇见了一名穿着白色外套的女人，她自称安耐特·柏金，威廉·柏金的妻子，也是雪莉的母亲，在她的口中他们得知了“G病毒”的真相，原来开始遇见的那只有着强壮右臂的怪物就是威廉，而现在的威廉也只是一个呈现病毒特征，并寻求繁衍更强后代的可怕怪物，且越是和病毒宿主DNA信息相近的人，越能诞生出更优秀的后代，雪莉无疑是满足这种条件最佳人选。
此时，不远处传来雪莉惊恐的尖叫声，恐怕是已经被威廉所找到，事不宜迟，里昂二人立马前去寻找并营救雪莉，在临行前，安耐特告诉里昂，如果雪莉已经被注入了胚胎的话，就必须要注射地下研究所的疫苗。
经过一番寻找，他们最终找到了落单的雪莉，将她带往了一个安全室，可是此时的雪莉已经被威廉注入了病毒的胚胎，随着时间一点点的过去，她腹部的疼痛发作得越来越频繁，里昂二人不得不尽快去研究所内找到治愈“G病毒”的疫苗
在研究所的中央设施里，前来寻找疫苗的两人再一次遭遇了尚未被消灭的暴君，这次的暴君似乎比之前更为强大，两人施展浑身解数也不能将其杀死，枪伤未愈的里昂被暴君击倒在地并拎了起来，眼看就要身首异处。在这危急关头，艾达突然出现救下了里昂，同时将暴君打入了中央设施底下的熔炉之中，而她自己也因遭到暴君的反击身受重伤。
里昂连忙扶起受伤的艾达，奄奄一息的艾达也向里昂表露了自己的情感：“真不敢相信，虽然相处的时间很短，你居然能这么真心的对我……欠你的人情，我还了。”说完，她主动亲吻了里昂，然后就此昏迷过去。由于开始于暴君战斗时触发了装置，整个研究所内警报声大作，里昂也不得不暂时放下心中的悲痛，狠心离开。
逃亡的路上，里昂再次遇见重伤在一旁的安耐特，她告诉里昂“G病毒”疫苗的合成方法，同时也警告他们将自己击伤的威廉已经失去理智，进化为了更加恐怖的第二形态，然后就此死去。依照安耐特提供的合成方法，他们终于将疫苗制作完成，接下来只需要回去找到雪莉就可以离开这个是非之地了，可是在这个时候，他们与威廉相遇了，更准确的说，他们与G2相遇了。
这场长时间的战斗中，G2被击倒数次，但是每一次被击倒后它就会产生进化，最终进化成了G4形态，但是还是被里昂和克莱尔合力打落到了深渊之中，他们也成功了找到了雪莉并给她注射了疫苗，三个人一起来到了可以逃离研究所的列车面前。
在三人即将登上列车的时候，之前掉进熔炉的暴君也进化到了“T-103终极形态”，它挥舞着两个巨大而尖锐的利爪朝里昂等人冲了过来，一场血战不可避免的展开了。
此时的暴君相较之前更为强大，甚至比G4形态的威廉更加强悍，在战斗进行到白热化的时候，一个火箭发射器被扔了下来，“快用这个！”艾达的声音从上方传来，接过火箭发射器的里昂只随手几发就将暴君这个可怕的敌人带走。战斗结束后，里昂虽有心寻找艾达的踪迹，但如今形势不允许他这样做，只得乘上列车逃离此地。
然而故事总是不会这么轻易结束，威廉进化成为G5在疾驰的列车上对他们展开了最后的进攻，不知是出于何种原因，G5似乎已经不再能对他们构成太多威胁，因此这番战斗远远没有之前来得惨烈，相对轻松的解决掉了G5后，饱经磨难的里昂、克莱尔和雪莉三人终于在9月30日成功逃离了人间地狱般的浣熊市。
“10月1日，深夜，雨声淅淅沥沥地响着，我还活着.....”..
卡洛斯把受伤昏迷的吉尔转移到了时钟塔教堂里，这儿暂时还安全一些。吉尔醒来后已经明白自己感染病毒，并希望卡洛斯在她变成僵尸前杀了她。卡洛斯让吉尔挺住，自己去医院寻找疫苗。
卡洛斯刚出门就遇到了一群僵尸，干掉后来到餐厅又是一群僵尸。来到被大钟堵住的门前，奋力把大钟推来，就可以来到时钟塔后面了。出来后向左走市医院，向右走是公园。卡洛斯来到了医院，医院大厅尸横遍野，两只怪物从角落里窜了出来，消灭后向里走。
卡洛斯通过电梯来到四楼，下电梯了向里直走来到数据室。他突然听到枪声，卡洛斯跑过去一看，发现尼克拉居然还活着，原来是他开的枪，地上躺着一个雇佣兵，看样子刚死不久。对话后，尼克拉居然举枪瞄准了卡洛斯，危机时刻那个躺在地上的雇佣兵拉响了手雷，尼克拉跳到了窗外。
卡洛斯终于找到了疫苗，回到了钟楼。卡洛斯救醒的吉尔后，两人再次踏上了逃亡之路，之前被她消灭的追迹者也没有就此死去，仍然阴魂不散的追着他们，卡洛斯在无线电中得知了一个更加糟糕的消息，美军在天亮后就会发射核弹将整个浣熊市彻底毁灭，而此时，留给他们的时间真的不多了。
吉尔和卡洛斯赶到逃离点后，发现队长尼古拉已经将撤退用的直升机据为己有，尼古拉也自曝说，安布雷拉此次派遣U.B.C.S前来表面上是为了营救幸存者，实际上是要采集在浣熊市内生化武器的作战数据，而他现在已经将所有的采集情报人员杀死，自己回去后将独享所有的报酬。然后他就独自驾驶直升机离开了。
冤家路窄，吉尔在某处工厂迎来了与追迹者的最终决战，她利用美军特种部队遗留下来的电磁炮终于将追迹者彻底杀死，另一方面，不肯放弃逃生希望的卡洛斯依然坚持用无线电呼叫，希望有人能来营救他们。
最终，他的努力得到了回报，吉尔的老队友巴瑞收到了卡洛斯的求援信息，驾驶着一台直升机前来营救二人，吉尔这些人也终于在核弹到达前逃出生天。
故事回到一天之前，原来艾达是效命于一个与安布雷拉对立组织的间谍，目标是窃取安布雷拉地下研究所的“G病毒”样本，她在里昂离开后苏醒过来，并且赶在研究所爆炸之前取得了“G病毒”的研究样本，通过通讯器联络上了此前在洋馆事件中假死的威斯克·阿尔伯特，在艾达向他展示病毒样本之后，对方才给她指出了一条逃生路线，最终艾达也及时在爆炸前登上了一台直升机逃亡。
1998年10月1日清晨，美国政府执行了针对浣熊市的“灭菌计划”，一枚搭载着核弹头的导弹划破了天际，伴随着一朵巨大的蘑菇云的缓缓升起，浣熊市终于被清理和净化，美国政府将此次死亡人数达10万的事件命名为“浣熊市事件”，而在这次事件中活下来的幸存者只有寥寥数人，本尼迪·S·里昂、克莱尔·雷德菲尔德、雪莉·柏金、艾达·王、吉尔·瓦伦丁、卡洛斯·奥尔维拉、尼古拉队长、S.T.A.R.S队员巴里、“死神”汉克、和安布雷拉高层谢尔盖。
事件结束之后，克莱尔决定启程前往欧洲继续寻找她的哥哥克里斯，里昂则带着雪莉去寻求美国政府的帮助，在与时任军方官员的亚当·本福德协商之后，在雪莉得到官方保护的前提下，里昂答应了成为政府特工的要求。通过这次事件，美国政府向安布雷拉公司发出了停业营业的行政令，但是后者并没有服从，而是和政府展开了旷日持久的诉讼斗争……
关于汉克，在生化危机2中他被称为第四幸存者。因为除了里昂，克莱尔，雪梨外，汉克是第四个可以确定的生还者。而艾达直到生化危机4才确定存活。