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其实只想着通关，并没有太仔细的琢磨剧情。但是大致可以从几个人分成几条线来理解。很早以前，大海盗亨利艾佛利伙同另外11位著名的海盗共同建立了一个海盗乌托邦，招募世界各地的海盗，把钱都放在一块花，建立一个和谐相处的避风港。
后来，贪婪导致腐败。那些后来的海盗们发现他们的钱都被黑掉了，起义反抗，被十二个海盗创始人的手下给统统杀死。
海盗创始人们也因为钱反目成仇。先是亨利艾弗利和托马斯提夫设计毒死另外10个海盗创始人，然后这两人也是狗咬狗一嘴毛，甚至最后在艾佛利的船上两人同归于尽。
德雷克兄弟很小的时候一起跑到了一个病入膏肓的老太太家找母亲的日记本。他们从那里面知道了德雷克，也知道了亨利艾佛利。
老太太发现了这哥俩报完警后还亲手把哥俩抓住了。对话却发现这哥俩的母亲居然是自己的好友，于是冰释前嫌，甚至把他们找到的母亲的笔记本送给了他们。
这时，警察到了，也就在这时，老太太突然断气了。
无法解释的哥俩跑了出来，把姓氏改成了德雷克，之后就是一直寻找亨利艾弗利的宝藏。包括俩人一起入狱，后期和拉夫各种竞争等等。
另外，山姆对宝藏的执念要强于奈森，奈森在神海1,2,3的发生的事件里干了很多惊天动地的大事，但是山姆这期间却一直在巴拿马的监狱里坐牢。他一直认为宝藏应该是他们兄弟二人来发现，以至于虽然拉夫把他从监狱里救了出来，他却跑回去找奈森一起搭伙。哪怕最后，奈森选择放弃的时候，他一个人跑进了亨利艾弗利的船。
拉夫是个有钱的富二代，自尊心很强，很偏执，他讨厌别人说他是靠他们父母的钱活着。亨利艾弗利的宝藏数额虽然很大，但拉夫去寻找却不是为了钱，而是为了名声和荣耀。他想自己干成一番事业，证明自己的本事。
另外，拉夫对奈森德雷克有着很强大的嫉妒，这份执念甚至大到超过找到亨利艾弗利的宝藏。这也是因为拉夫在监狱事件和奈森德雷克分开之后，找到亨利艾佛利的宝藏魔怔般地到处乱挖土。而奈森德雷克经历了神海1,2,3等事件已经成了一个传奇。
关于盗贼末路，可能是说了很多人的末路，有大海盗亨利艾弗利的，也有拉夫的，甚至包括一开始德雷克兄弟去过的那个老太太的（众叛亲离，孤独死去）。